2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队在《Nature》期刊上共同发表了一篇题为“健康老化小鼠的全脑细胞类型特异性转录组特征”的文章。该研究构建了一个全面的单细胞RNA测序数据集，涵盖了来自年轻和老年雌雄小鼠的大约120万个高质量单细胞转录组，涉及多个脑区，包括前脑、中脑和后脑。通过高分辨率聚类，研究发现了847个细胞簇，并揭示出至少14个主要神经胶质类型的年龄相关簇。在更广泛的细胞亚类和超类水平，研究团队识别了与年龄相关的基因表达特征，并列出了2449个独特的差异表达基因，涵盖多种神经元和非神经元细胞类型。研究结果表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的中心。这项研究系统描述了正常衰老过程中大脑细胞类型特异性转录组的动态变化，为探讨衰老的功能变化及其与疾病之间的相互作用奠定了基础。

随着年龄的增长，衰老这一复杂的生物学过程不可避免地影响到大脑，导致其结构和功能的显著变化，最明显的表现为认知能力的下降，涉及阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。研究衰老相关的生物学机制，有助于揭示认知衰退的根本原因，同时为延缓衰老和改善认知功能探索潜在的干预方向。

在研究方法方面，研究人员使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对覆盖大脑主要区域且含有复杂细胞类型组成的多个脑区进行分析，研究对象包括年轻（2个月大）和老年（18个月大）小鼠。这些区域共覆盖小鼠整个大脑体积的约35%，形成了截至目前发布的覆盖率最高的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集。该数据集包含经过质量控制后的约120万个单细胞转录组，并通过Allen脑细胞-全鼠脑图谱（ABC-WMB atlas）进行注释。这种方法使研究人员能够识别出172个独特的转录组亚类，进一步细分为434个超类型和847个细胞簇，以探究与年龄相关的基因表达变化。

研究的结论指出，老年小鼠大脑中存在一些支持大脑衰老特点的证据，并确立特定细胞类型为这些特点的主要贡献者。这些现象包括：干细胞耗竭、免疫反应和炎症增强、神经元网络结构和活动恶化，以及下丘脑第三脑室周围细胞的基因表达变化，导致营养信号和能量稳态失调。Nangong 28 NG相信品牌力量，持续关注营养感知和能量稳态的流失是当前衰老与长寿研究的热点之一。

此外，热量限制和间歇性禁食已显示出延缓与衰老相关的结构和功能退化的潜力，并有助于延长多种动物的寿命。研究中，与年龄相关的基因表达变化最显著的细胞类型，如伸长细胞、Agrp+神经元和Lepr+神经元等，在整合来自身体其他部位的营养和激素信号中发挥着独特作用。伸长细胞在成人神经发生与胶质生成方面具有潜力，AgRP神经元则控制摄食行为和饱腹感，而LepR和GLP1R神经元的活性分别与调节饱腹反应及昼夜摄食行为密切相关。

研究还发现，V3周围的Lepr+/Glp1r+神经元上MHC抗原呈递活性随年龄增长而增加，表明炎症与饱腹感之间可能存在重要的相互作用。这些发现强调了与衰老相关的大脑适应不良表型，为未来的研究提供了新的方向和潜在的治疗策略。整体而言，本研究揭示了多种神经元和非神经元细胞在衰老过程中基因表达的显著变化，证明了单细胞技术在解析复杂生物系统表型机制方面的必要性和有效性。未来的实验将进一步探讨这些基因表达变化与动物大脑中生理和功能改变之间的联系，从而为深入理解衰老相关疾病提供基础资源。Nangong 28 NG相信品牌力量，将继续推动与衰老相关的科学探索和应用。