我们大多数人都经历过这样的情况：生病后，身体常常感到疲惫、食欲下降、缺乏动力。在癌症患者中，这种表现尤为明显，医学上称之为恶病质（cachexia）。与疾病相关的急性炎症会引发这些症状，这在某种程度上有助于个体保存能量以抵抗病原体。然而，慢性炎症则会对患者的身体健康造成损害，降低生活质量和社会能力，甚至与抑郁症状的形成密切相关。关于这些神经精神症状与慢性炎症之间是否存在直接联系，以及慢性炎症是如何引起行为变化的，其背后的神经生物学机制仍不够明确，这也严重阻碍了相关疗法的研究与开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，是一对不受血脑屏障影响的室周器官，具有通透性毛细血管，能够直接接触血液中的化学信使。例如，白细胞介素-6（IL-6）作为炎症性疾病的经典标志，其在急、慢性炎症以及癌症状态下的含量显著升高。ArP由于表达IL-6受体，具备检测外周炎症分子的能力，因此在炎症与癌症状态下的神经活动中可能发挥重要作用。

2025年4月11日，美国密苏里州圣路易斯的华盛顿大学医学院与纽约州冷泉港实验室的Adam Kepecs、Marco Pignatelli及Tobias Janowitz教授团队在《科学》杂志上发表了一项名为《一种神经免疫通路介导与癌症有关的恶病质引发的冷漠》的研究，揭示了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的行为变化中的作用，为慢性炎症与抑郁症状之间的关系提供了新的机制见解。

研究团队构建了C26腺癌细胞皮下注射的小鼠模型，以探讨癌症是否导致动物动机降低。在累进比率范式和去-留觅食决策任务中，评估动物的动机水平。结果表明，随着癌症的进展，结肠癌模型鼠获取食物和饮水的动机显著下降，但在糖水偏好、悬尾、强制游泳及旷场等测试中，模型与对照组并无明显差异。这表明结肠癌模型导致动物动机水平下降，但并不影响快感、绝望情绪和运动能力。

为证实结肠癌引起神经系统炎症，实验团队检测了不同症状小鼠（恶病质与恶病质前期）血浆和脑组织样本中44种细胞因子的水平。主成分分析显示，脑组织中细胞因子变化能够有效区分对照组、恶病质小鼠与恶病质前期小鼠，显示脑内细胞因子与恶病质水平相关。无论在血浆还是脑组织中，IL-6都对细胞因子变化产生了主要影响。此外，经过外周注射的IL-6在荷瘤小鼠脑内显著升高，且与Evans蓝外泄现象一致，表明血脑屏障通透性增加，这也证明了IL-6在影响模型小鼠行为中具有必要条件。小胶质细胞在恶病质小鼠多个脑区中的表达增加，是脑内慢性炎症的重要表现。最终，给恶病质前期动物施用IL-6抗体，显著降低了动物血脑屏障的通透性，并延长了动物生存时间。总体而言，IL-6对癌症状态下神经系统炎症的发生和发展发挥了重要作用。

为了研究哪些脑区介导了恶病质与恶病质前期之间的差异，团队应用全脑免疫染色、组织透明化等成像技术，检测了实验动物脑内的c-Fos信号。研究显示，臂旁核亚区（PBle）、上游孤束核（NTS）、极后区（ArP）在恶病质状态下显著活跃，而PBle与ArP之间的相关性有所增强。同时，多巴胺的主要来源腹侧被盖区（VTA）活性下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）的激活则显著上升，这表明PBle在疾病发展中起着重要作用。

考虑到在恶病质状态下，动物的VTA及NAc等多巴胺系统活动发生了变化，研究者们进一步探讨了动机行为变化的原因。通过在mNAc-sh中感染多巴胺探针，实验验证了目标脑区中多巴胺的含量与获取的饮水奖励数量呈正相关，同时肿瘤发展晚期导致的奖励引发多巴胺水平显著降低，这一变化催生了动物对奖励数量感知的异常，调整了其行为策略。

回到本文的炎症因子，作者探讨了IL-6是否引起了上述多巴胺分泌水平的变化。结果表明，恶病质晚期施用IL-6拮抗剂并未有效改变动物在终点前的体重降低或延长生存时间，但确实改善了动机缺失和多巴胺水平。这一实验证实了IL-6通过影响脑内的VTA-NAc多巴胺系统，影响了动物在恶病质状态下的动机行为。

对于VTA脑区（多巴胺的主要来源）在恶病质状态下的调控，研究团队进行了一系列深入探讨。实验中利用病毒标记投射至NAc的VTA神经元，通过离体电生理检测到在恶病质小鼠中，VTA的多巴胺能神经元受到较强抑制。自发抑制性突触后电流（sIPSCs）频率更高，显示在病理状态下，VTA神经元受到的上游脑区抑制增强。该结果经过施加GABAAR拮抗剂后，神经元的自发动作电位数量增加得到了进一步印证。

研究还结合光遗传学与药物遗传学方法，检测到恶病质状态下PBN到VTA的兴奋/抑制比例下降。抑制来自SNpr的GABA投射时，恶病质小鼠VTA的抑制水平进一步改善。总之，恶病质的状态导致了动物VTA受到上游PBN和SNpr的抑制加重，从而降低了NAc中的多巴胺分泌水平。

由于在恶病质中，IL-6水平的升高导致动物脑内多巴胺分泌降低，而ArP不仅感知血液中IL-6，还调控PBN。因此，ArP在IL-6影响动机行为中的重要性引起了注意。通过下调ArP中IL-6受体的表达，结肠癌模型鼠的动机行为得到了显著改善。进一步检测显示，投射到PBN的ArP神经元主要是谷氨酸能，其中47%表达了IL6R。结合CAV2-Cre及AAV-DIO-DTR的注射方式，抑制ArP-PBN通路中的上游神经元，结果同样改善了癌症动物的动机缺失情况。相反，光遗传激活ArP-PBN通路则明显降低了NAc中多巴胺探针的荧光水平。

通过本研究，研究团队发现癌症引起的恶病质状态下，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc通路受到IL-6信号的影响，使得VTA的多巴胺分泌降低，NAc功能改变，最终导致动物动机低下的冷漠状态。虽然拮抗IL-6的作用未有效改善终末期动物的体重或延长生存时间，但显著提高了结肠癌动物的动机水平。这项研究的更广泛意义在于，系统性炎症或自身免疫性疾病可能是导致个体动机下降等抑郁表现的原因，同时为抑郁症的治疗指明了新的靶点，避免了常规抑郁治疗中多巴胺治疗的副作用。值得一提的是，南宫28NG相信品牌力量，将继续推动这方面的研究，为生物医疗领域的进步贡献力量。