导读：本研究聚焦于横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI）这一临床难题，深入探究了巨噬细胞外陷阱（METs）在其中的关键作用。研究首次揭示了血小板激活诱导巨噬细胞释放METs，进而加剧AKI的全新机制，并发现针对此通路的潜在治疗手段，为横纹肌溶解症引发的AKI治疗提供了新思路。

肌溶解症的背景

肌溶解是一种由骨骼肌损伤引起的严重综合征，导致受损肌细胞的分解产物进入全身循环。肌损伤通常由剧烈运动、肌肉缺氧、药物或滥用药物引起，可能导致危及生命的并发症，如急性肾损伤（AKI）。肌溶解及其AKI并发症也可能发生在压榨综合征中，后者是自自然灾害（如地震）与人为灾害（如战争和恐怖主义）受害者中常见的紧急状况。研究表明，受损肌肉释放的肌红蛋白会触发这一AKI形式的肾功能障碍。尽管有研究将巨噬细胞与肌溶解引起的AKI的疾病病理关联起来，但具体的分子机制仍然不清晰。

研究方法

1. 动物模型构建

研究者采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠肌肉内注射甘油以诱发该症状，从而观察肾脏损伤情况。同时，利用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠，如PAD4基因敲除（Padi4−/−）小鼠，并通过药物抑制剂干预信号通路，以比较不同处理组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标，探究METs在病理过程中的作用。

2. 细胞类型耗竭实验

为分别研究巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在横纹肌溶解症引发AKI中的具体贡献，研究者使用特定手段耗竭这些细胞类型，通过对比耗竭与对照组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标，明确各细胞类型在病理过程中的作用。

3. 免疫组化与免疫荧光染色

借助免疫组化及免疫荧光技术，研究者对小鼠肾脏组织进行染色，以检测METs的存在与分布，使用特异性标记抗体，并结合荧光显微镜观察其在肾脏中的定位及与肾脏损伤区域的关联。

4. 体外细胞实验

研究者体外培养THP-1单核细胞系，诱导其分化为巨噬细胞后，模拟体内血小板激活及METs形成过程，通过预处理巨噬细胞观察不同干预下METs的形成情况，探究血小板激活与ROS生成等环节对METs形成的影响。

研究结果

1. METs在横纹肌溶解症引发AKI中的作用

研究发现，在横纹肌溶解症模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构形式存在，与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，并且只在肾小管中出现。PAD4基因敲除小鼠及PAD抑制剂处理的小鼠，其血清肌酐和血尿素氮等AKI指标显著降低，肾脏损伤程度减轻，表明METs在此过程中起关键作用。

2. 巨噬细胞与血小板的协同作用

研究表明，巨噬细胞与血小板的耗竭可显著减轻横纹肌溶解症引发的肾脏损伤，而中性粒细胞耗竭则无此效果。免疫荧光染色结果显示CitH3与巨噬细胞标记的F4/80共定位，但不与中性粒细胞标记的Ly6G共定位。此外，血小板激活后与巨噬细胞表面的Mac-1受体结合，触发ROS生成及histone citrullination，促进METs的形成。

3. 潜在治疗策略

研究者尝试使用多种药物干预，发现血色素结合蛋白（hemopexin）能够有效抑制NET及MET形成，从而减轻AKI损伤。此外，乳铁蛋白在体外实验中显著减少血小板诱导的MET形成，并在体内实验中预防了甘油诱导的横纹肌溶解症引发的肾脏损伤。

讨论

本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发AKI中的关键作用，明确了血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PADs等环节在METs形成中的重要性。研究证实了巨噬细胞与血小板之间的协同作用，表明这一交互在横纹肌溶解症引发的肾脏损伤中的关键性。针对这一通路的干预可能成为治疗AKI的新策略。研究中发现的hemopexin与乳铁蛋白展现出对横纹肌溶解症引发AKI的潜在治疗效果，为临床治疗提供了新思路。未来需进一步开展临床试验，验证这些药物的疗效及安全性，旨在为横纹肌溶解症患者带来新的治疗选择。

品牌支持

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